如何畅通新药从实验室到上市之路？在6月13日举行的第25届上海国际生物技术与医药研讨会主旨报告上，院士专家们纷纷发表真知灼见。

　　01 新药研发需遵循第一性原理

　　如今新药研发的速度正在加快，但成功率依然是“九死一生”，在中科院上海药物所研究员徐华强看来，这是因为“我们仍然处于生物医药的石器时代，生命科学的底层逻辑并不清晰，无法如物理学一样具有第一性原理”。

　　“过去，我们解析一个蛋白质结构需要10年到20年。如今，在分子电镜等新技术的加持下，蛋白质结构解析的速度大大加快。”徐华强以自己的实验室为例，自2013年成立以来就主导测定了30多种与免疫、神经、代谢疾病相关的GPCR蛋白结构。然而，徐华强注意到如今进入临床Ⅰ期的候选新药中，只有10%可以走到最后，成为真正的药物，成功率与以前相比没有什么进步。究其原因，徐华强认为，在新药研发过程的临床前环节，从病理机制、正常生理机制、分子靶标、动物疾病模型、药物筛选分子（PCC）都存在不确定性，只要有一个环节出现问题，新药就会失败。

　　“任何药物设计都要遵循人体内在生理规律。比如，人体代谢遵循黑白昼夜、高低循环的规律，代谢药物的设计一旦违背这个规律，就会出错。”徐华强举例说，在脂肪肝中，胆汁酸代谢失调是重要的表象，而法尼醇受体（FXR）是调节胆汁酸的关键分子。医药公司以FXR为靶点，希望设计一天口服一次的治疗脂肪肝药物，但大多临床实验都已经失败。而徐华强团队以遵循胆汁酸分泌规律为前提，基于FXR结构发现了可增强药物活性及降低药物副作用的位点，由此筛选出“CS0159”的药物分子。研究发现，CS0159不仅结合率高、选择性好，在脂肪肝模型中药效优异，甚至展现出逆转肝硬化的巨大潜力。如今，该分子已经完成临床Ⅰ期试验。

　　02 打通实验室到临床之路

　　“我们实验室和企业合作，研发了针对白细胞介素-17（IL-17）A/F的抗体药，已经完成针对银屑病的临床Ⅱ期，从效果看不亚于跨国医药公司的药物。”中科院院士董晨说，在免疫治疗领域的CAR-T领域，我国与国际水平差距不大，“如果能在基础研究、药物开发、临床、监管等领域形成合力”，有很大可能迎头赶上甚至实现超越。

　　临床上医生们束手无策时，就需要科学家们挺身而出。董晨指出，尽管免疫治疗已经和手术、放疗、化疗一起成为人类对付癌症的主要武器，但依然面临副作用大、对实体瘤效果不佳，以及T细胞很快耗竭等问题。这些问题提示科学家们需要寻找新的免疫检查点，并找到耗竭的原理。董晨实验室发现B7S1免疫检查点在肿瘤免疫中具有作用，是PD-1发挥作用的关键调控分子。实验室又发现Nr4a1基因是调控体细胞耗竭的关键因子，缺失该基因的T细胞对消灭实体瘤能发挥更大的作用。

　　而基础研究和新技术的突破，会给新药开发带来巨大的可能性。董晨实验室参与发现了两类新的辅助性T细胞——Th17和Tfh。其中，Th17是一类分泌白介素17（IL-17）的T细胞，与炎症疾病，包括自身免疫疾病密切相关。这一发现促进了制药公司关于IL-17拮抗抗体的开发。2015年，首个IL-17抗体获批上市，已被批准用于治疗银屑病、关节炎和强直性脊柱炎。而董晨实验室也与药企合作，开发了针对银屑病的药物，目前进展顺利。

　　03 加强监管科学研究

　　中国工程院院士、中国食品药品检定研究院生物制品检定首席专家王军志指出，药品监管科学与生物医药的转化密切相关，随着新技术新产品的不断出现，对药品监管科学提出了更高的要求。针对不断出现的创新产品，需要前瞻性地开发新技术、新方法、新工具和新标准，以评价产品的安全性和有效性，推动创新产品快速转化。药品监管科学不仅关注具体创新品种，还要针对药品评价所涉及的共性技术难题开展研究，提升药品监管科学研究水平，助力产业发展。此外，需要借助WHO生物制品标准化和评价合作中心等技术平台，加强药品监管科学研究国际合作，更多地参与和主导药品国际技术指南和标准的制修订。

来源：上海科技